约200年 ~ 约201年

刘备在徐州被曹操击败后，辗转投奔袁绍，后因袁绍在官渡之战中败于曹操，刘备转而南下依附荆州牧刘表。刘表对刘备以礼相待，令其屯兵于新野（今河南新野），作为抵御北方曹操势力的前哨。这一时期，刘备虽寄人篱下，但积极招揽人才，积蓄力量。他三顾茅庐，请出诸葛亮，为其制定了《隆中对》战略，明确了“跨有荆、益”以图天下的长远规划。据《三国志》记载，刘表对刘备既利用又防备，一方面借助其军事才能，另一方面也担心其声望过高威胁自身地位。刘备在新野期间，体恤百姓，广施仁政，进一步赢得了民心，为其日后在荆州的发展奠定了重要的政治和人才基础。

208年 ~ 208年

建安十三年，曹操在基本统一北方后，率大军南征荆州。此时刘表病逝，其次子刘琮在蔡瑁、蒯越等当地大族的支持下继位。面对曹操的兵锋，刘琮未经抵抗便举州投降。当时驻守樊城的刘备对此并不知情，直到曹操大军逼近宛城时才获知消息。刘备被迫率部南撤，荆州士民多愿跟随，随行队伍达十余万众，辎重数千辆，日行仅十余里。在当阳长坂坡（今湖北当阳东北），曹操派精骑追击，刘备军大败，妻子失散。幸得赵云奋力救出刘禅，张飞据水断桥，才得以脱身。此役是刘备在荆州遭遇的重大挫折，但也展现了其深得民心的感召力。有观点认为，刘琮的迅速投降，反映了荆州本土豪族在乱世中求自保的现实选择，与刘备的“兴复汉室”旗帜形成对比。

208年 ~ 208年

长坂败退后，刘备转向东南，与从江夏（今湖北武汉武昌）前来接应的关羽水军及刘表长子刘琦的部队会合，退至夏口（今湖北武汉汉口）。与此同时，孙权派鲁肃以吊唁刘表为名前来探听虚实，并与刘备、诸葛亮商议联合抗曹。诸葛亮随鲁肃前往江东，最终说服孙权决心联刘抗曹。孙刘联军在赤壁（今湖北赤壁市西北）与曹军对峙，周瑜指挥孙军，刘备部将关羽、张飞等亦参与作战。联军利用火攻，大破曹军，曹操北还。赤壁之战是三国鼎立局面形成的关键战役，它阻止了曹操统一南方的步伐，为刘备在荆州的崛起创造了决定性的外部条件。据《三国志》等史料，刘备在战役中主要承担侧翼牵制等任务，但其政治联盟的促成作用至关重要。

209年 ~ 约210年

赤壁之战后，曹操留曹仁、徐晃等守江陵（南郡治所），周瑜率军与之激战经年。刘备则趁机向荆州南部扩张。他上表推荐刘琦为荆州刺史，并率军南征武陵、长沙、桂阳、零陵四郡（今湖南大部及贵州、广西一部）。四郡太守相继归降。与此同时，周瑜攻克江陵，孙权任命周瑜为南郡太守，驻守江陵。刘备为获得一个稳固的根据地，亲自前往京口（今江苏镇江）面见孙权，请求都督荆州。在鲁肃的劝说下，孙权出于联合抗曹的战略需要，同意将南郡借给刘备，这便是历史上著名的“借荆州”（实为借南郡）。此举使刘备获得了荆州的核心战略要地，拥有了北抗曹操、西图益州的跳板，势力大增。孙权则换取了刘备在对抗曹操东部战线上的支持。

211年 ~ 214年

获得南郡后，刘备的势力重心仍在荆州。他任命诸葛亮为军师中郎将，督零陵、桂阳、长沙三郡，调其赋税，以充军实。关羽被任命为襄阳太守、荡寇将军，驻江北，张飞为宜都太守、征虏将军，后转任南郡太守。赵云为留营司马，掌管荆州内务。这一时期，刘备集团在荆州大力整顿内政，发展生产，巩固统治。然而，孙刘联盟因荆州归属问题开始出现裂痕。孙权曾提议与刘备共取益州，被刘备以“同宗”为由拒绝。建安十六年（211年），刘备应刘璋之邀，以助其抵御张鲁为名，率军数万西入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等镇守荆州。经过三年征战，刘备于建安十九年（214年）成功夺取益州，实现了《隆中对》“跨有荆益”的第一步。

215年 ~ 215年

刘备夺取益州后，孙权认为刘备已得益州，应归还荆州诸郡，尤其是长沙、零陵、桂阳三郡。刘备却推脱说须得凉州后再还荆州。孙权大怒，派吕蒙率军袭取长沙、零陵、桂阳三郡。刘备闻讯，亲率五万大军从成都赶回公安（今湖北公安），命关羽率三万军入益阳（今湖南益阳）与鲁肃对峙，双方大战一触即发。此时，曹操攻占汉中，直接威胁益州。为避免两线作战，刘备与孙权议和，以湘水为界，中分荆州：江夏、长沙、桂阳三郡属孙权；南郡、零陵、武陵三郡属刘备。史称“湘水划界”。这次冲突暂时缓和了孙刘矛盾，但荆州的核心归属问题并未根本解决，为后来的更大冲突埋下了伏笔。有观点认为，此次划界后，刘备实际控制的荆州地域已大幅缩水。

219年 ~ 219年

建安二十四年，刘备在汉中击败曹操，自称汉中王，势力达到顶峰。镇守荆州的关羽趁襄樊地区曹军兵力空虚，发动北伐，围攻曹仁于樊城，利用秋汛水淹于禁七军，威震华夏。曹操一度考虑迁都以避其锋。然而，东吴孙权趁关羽主力北调、后方空虚之机，命吕蒙、陆逊袭取荆州。吕蒙白衣渡江，策反蜀汉守将糜芳、士仁，兵不血刃占领江陵、公安。关羽闻讯回救，但军心涣散，败走麦城（今湖北当阳东南），后被吴军擒杀。荆州遂全部落入孙权之手。“荆州之失”对刘备集团是毁灭性打击，不仅使其失去了重要的战略根据地和大量人口物资，更使《隆中对》中从荆州和益州两路北伐中原的战略构想彻底破灭，蜀汉从此被封闭于益州一隅。据资料显示，关羽的傲慢轻敌、对东吴的防备不足，以及刘备集团内部（如糜芳）的矛盾，都是导致失败的重要因素。