约公元前2世纪

张骞出使西域，标志着中原王朝与西域地区官方交往的开端。汉武帝为联合大月氏共同抗击匈奴，派遣张骞出使。张骞在途中被匈奴扣留十余年，后逃脱，经大宛、康居抵达大月氏，虽未达成军事联盟，但带回了关于西域地理、物产、社会状况的宝贵信息。此次出使被称为“凿空”，正式开辟了连接中原与中亚、西亚乃至欧洲的陆路通道，即后世所称的“丝绸之路”的雏形。张骞的见闻被司马迁录入《史记·大宛列传》，极大地拓宽了汉人的地理认知。有观点认为，张骞此行可能间接促进了葡萄、苜蓿等作物传入中原。

公元前119年

张骞第二次出使西域，旨在巩固汉朝与乌孙等国的联系，并宣扬汉朝国威。此次使团规模庞大，携带大量金币、丝绸等财物，分遣副使前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒等国。这次外交活动取得了显著成果，乌孙遣使献马报谢，其他诸国也纷纷与汉朝建立联系，汉朝在西域的影响力显著增强。此后，汉朝与西域诸国“使者相望于道”，商贸往来日趋频繁。丝绸、漆器、铁器等中原物产西传，而西域的良马（如汗血马）、皮毛、玉石以及音乐、舞蹈等文化元素也大量东来。据资料显示，这一时期也是佛教思想可能开始沿丝绸之路向东传播的早期阶段。

公元前60年

西汉王朝设立西域都护府，标志着中央政权开始对西域进行直接管辖。首任都护为郑吉，治所在乌垒城（今新疆轮台附近）。西域都护府的设立，是汉朝在与匈奴长期争夺西域控制权后取得的决定性胜利，保障了丝绸之路南、北道的安全与畅通。其职责包括督察西域诸国，协调各国关系，颁行朝廷号令，屯田戍守。这一机构的建立，将巴尔喀什湖以东、以南的广大西域地区正式纳入汉朝版图，开创了中原王朝治理西域的先例，对后世产生了深远影响。有学者指出，西域都护府的设立，也促进了汉文化、制度与技术在西域的传播，如水利灌溉技术（井渠法）的引入。

公元73年 ~ 公元102年

东汉名将班超经营西域三十年，重建并巩固了汉朝在西域的权威。东汉初年，西域因北匈奴势力卷土重来而与中原隔绝。班超奉命出使，以“不入虎穴，焉得虎子”的胆略，首先在鄯善国袭杀匈奴使者，稳定南道诸国。随后，他运用灵活的外交与军事手段，联合亲汉势力，逐步平定莎车、疏勒、龟兹、焉耆等国的叛乱，击退贵霜帝国的干涉。班超官至西域都护，封定远侯。他的活动恢复了丝绸之路的畅通，确保了东汉西部边疆的安全，并派甘英出使大秦（罗马帝国），虽止于波斯湾，但进一步了解了西方情况。班超的功业被后世视为个人英雄主义与卓越外交才能的典范。

公元4世纪 ~ 公元6世纪

随着汉晋中央政权对西域控制力的减弱，以及欧亚大陆民族迁徙浪潮，西域地区政治格局发生重大变化。嚈哒（白匈奴）、柔然等游牧势力先后进入中亚与塔里木盆地，与当地及周边政权如波斯萨珊王朝、印度笈多王朝、中原的北魏及后续王朝发生复杂互动。这一时期，丝绸之路贸易并未中断，但路线与主导力量有所变化。佛教文化在西域（特别是于阗、龟兹、高昌等地）达到鼎盛，石窟寺艺术（如克孜尔石窟、敦煌莫高窟早期洞窟）蓬勃发展，成为东西方艺术交融的见证。粟特商人作为中古时期丝绸之路上的重要商业民族，其活动日益活跃，建立了广泛的贸易网络，并在文化传播中扮演了关键角色。据资料显示，祆教、摩尼教、景教等也沿丝路传入西域及中原。

公元629年 ~ 公元645年

唐代高僧玄奘西行求法，是中西文化交流史上的壮举。为厘清佛学疑难，玄奘违禁出关，经河西走廊、哈密、高昌、龟兹，穿越凌山（今天山穆素尔岭），进入中亚，途经碎叶城、飒秣建（撒马尔罕），南下经阿富汗进入印度。他在那烂陀寺学习多年，游历印度各地，参与佛学辩论，声名远播。归国时携带大量佛经、佛像，由西域南道经于阗回国。唐太宗在洛阳接见了他。玄奘口述、由弟子辩机笔录的《大唐西域记》，详细记录了沿途百余国家的地理、历史、宗教、文化、物产，是研究7世纪中亚和印度历史的珍贵史料。他的旅程不仅促进了佛教经论的翻译与研究（主持译出经论75部，1335卷），也加深了唐朝对西域及以西世界的了解。

公元640年 ~ 公元790年左右

唐朝在西域设立安西、北庭两大都护府，进行系统有效的军政管理。唐太宗平定高昌后设安西都护府（后移至龟兹），下辖龟兹、于阗、疏勒、碎叶（后为焉耆）四镇。武则天时期设北庭都护府于庭州（今吉木萨尔），管理天山以北及中亚部分地区。两大都护府体系保障了丝绸之路的长期稳定与繁荣，唐朝律令、货币、文化深刻影响西域。来自粟特、波斯、阿拉伯、印度乃至欧洲的商人、使者、僧侣、工匠云集，长安、洛阳胡风盛行。怛罗斯战役（751年）后，唐朝在中亚的军事影响力下降，但经济文化交流依然持续。安史之乱（755-763年）后，唐朝抽调西域驻军平叛，导致吐蕃趁机占领河西走廊及部分西域地区，但北庭、安西孤军坚守数十年，直至约790年前后最终陷落。

公元13世纪 ~ 公元14世纪

蒙古帝国建立并西征，极大地改变了欧亚大陆的政治地图，也在客观上创造了前所未有的东西方交流条件。成吉思汗及其子孙的征服，将从中原到东欧的广袤土地纳入蒙古诸汗国统治之下。传统的丝绸之路处于蒙古治下的和平时期，安全得到保障，驿站系统完善。欧洲传教士（如柏朗嘉宾、鲁布鲁克）、商人（最著名的是马可·波罗）得以相对安全地东来，中国的技术（如印刷术、火药、指南针）和物品（如瓷器、丝绸）更便利地西传，伊斯兰世界与中国的知识交流（如天文、医学、数学）也更为深入。元朝与察合台汗国、伊利汗国等虽时有冲突，但人员、物资、信息的流动规模空前。据资料显示，这一时期也是畏兀儿（回鹘）文化、伊斯兰教在新疆地区进一步传播和发展的重要阶段。

公元1405年 ~ 公元1433年

明朝永乐至宣德年间，太监郑和七次率领庞大船队远航西洋，其陆上活动亦与西域有所关联。虽然郑和船队主要经海路，但明朝前期对西域的经营并未忽视。明成祖朱棣通过派遣使臣、授予官职爵位等方式，招抚哈密、吐鲁番等地首领，设立哈密卫等羁縻卫所，以维护西北边疆安全与丝绸之路商道。陈诚等人曾多次出使哈烈（赫拉特）、撒马尔罕等帖木儿帝国重镇，著有《西域行程记》《西域番国志》。郑和船队中亦有来自西域的穆斯林官员（如马欢）担任通事。明朝与帖木儿帝国、东察合台汗国等保持了朝贡贸易关系，西域的玉石、马匹仍是重要的输入品。有观点认为，明朝的战略重心逐渐内收，对西域的控制力度远不及汉唐，陆上丝绸之路的贸易规模与重要性相对下降。