约公元前138年 ~ 约公元前126年

据《史记·大宛列传》记载，汉武帝建元三年（前138年），张骞奉诏出使西域，意图联络大月氏夹击匈奴。张骞率百余人从长安出发，经陇西进入河西走廊时被匈奴俘获，拘禁约十年，后逃脱继续西行，经大宛、康居到达大月氏。大月氏已定居阿姆河流域，无意东返复仇。张骞返程改走南道，又被匈奴扣留一年多，趁匈奴内乱逃回长安。此行虽未达成军事联盟，但首次带回关于西域三十六国的地理、物产、风俗等系统信息，被司马迁称为“凿空”，为汉朝经营西域和丝绸之路的正式开通奠定知识基础。

公元前119年 ~ 公元前115年

据《史记》《汉书》记载，汉武帝元狩四年（前119年），汉朝在漠北之战大败匈奴后，张骞第二次奉派出使西域，率三百余人、牛羊万头、金币丝帛巨万，旨在联络乌孙并招引西域诸国。张骞抵达乌孙后，分遣副使前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒等国。元鼎二年（前115年）张骞返汉，乌孙遣使随行。此后汉朝与西域诸国互派使节渐成常态。学界常见观点为，此次出使标志着官方层面丝绸之路的正式开通，汉朝丝织品、漆器等大量西传，西域良马、葡萄、苜蓿等东传。

公元前60年

据《汉书·西域传》记载，汉宣帝神爵二年（前60年），匈奴日逐王先贤掸率众降汉，汉朝控制车师及西域北道。宣帝任命郑吉为西域都护，治乌垒城（今新疆轮台附近），统辖西域三十六国，督察乌孙、康居诸部。西域都护府的设立标志着西域正式纳入汉朝行政管辖体系，汉朝得以在西域屯田、设驿站、保障商路安全。据资料显示，都护府维持了西域诸国间的秩序，使丝绸之路东段与中段在汉朝保护下实现稳定通行，商旅、使节往来频繁，丝绸、玉器、铜镜西运，良马、香料、宝石东输。

公元前1世纪中叶

据《后汉书·西域传》及罗马文献记载，公元前1世纪中叶，丝绸之路已延伸至地中海东岸。安息（帕提亚帝国）作为中介势力，垄断汉朝丝绸与罗马之间的贸易。据老普林尼《自然史》记载，罗马每年因购买丝绸、香料和宝石流向东方（印度、中国、阿拉伯）的硬币约达一亿塞斯特斯。有观点认为，罗马元老院曾因丝绸昂贵且被视为奢靡之物而禁止男性穿着丝绸。丝绸经安息、美索不达米亚、叙利亚的帕尔米拉等中转城市抵达罗马，形成横跨欧亚的贸易网络。

公元73年 ~ 公元102年

据《后汉书·班超传》记载，东汉明帝永平十六年（73年），班超随窦固出击北匈奴，后奉命出使西域。班超以“不入虎穴，焉得虎子”激励部众，袭杀鄯善匈奴使者，迫使鄯善归附。此后三十年间，班超经营西域，击破莎车、龟兹、焉耆等国，于永元三年（91年）被任命为西域都护，驻龟兹它乾城。永元六年（94年），西域五十余国悉数归附。永元九年（97年），班超遣甘英出使大秦（罗马），甘英行至条支（今波斯湾一带）因安息商人劝阻而返。永元十四年（102年），班超返回洛阳，同年病逝。班超经营使丝绸之路再度繁荣。

公元97年

据《后汉书·西域传》记载，东汉和帝永元九年（97年），西域都护班超派遣属吏甘英出使大秦（罗马帝国）。甘英一行从龟兹出发，经安息（帕提亚帝国）境内，抵达条支（今波斯湾北岸或叙利亚一带），欲渡海西行。据资料显示，安息商人担心汉朝与罗马直接通商损害其中介利益，遂以“海水广大，往来者逢善风三月乃得渡，若遇迟风亦有二岁者”等语劝阻，甘英遂止步而返。甘英虽未抵达罗马，但此行是汉朝使节西行最远的一次，丰富了汉朝对中亚、西亚地理与交通的认知，有观点认为其行程记录对后世中西交通研究具有重要参考价值。

公元166年

据《后汉书·西域传》记载，东汉桓帝延熹九年（166年），大秦（罗马帝国）国王安敦（学界多认为系罗马皇帝马可·奥勒留或安东尼·庇护）遣使自日南徼外（今越南中部）献象牙、犀角、玳瑁等物，始乃一通焉。这是中国史籍中首次明确记载罗马帝国使节抵达汉朝。有观点认为，这些“使者”可能是罗马商人假借使节名义进行贸易。据资料显示，此次交往虽未形成稳定官方关系，但反映丝绸之路海路段与陆路段已形成连接欧亚的贸易网络，罗马对东方丝绸、香料的需求持续推动海上贸易发展。

约公元1世纪 ~ 约公元2世纪

据考古发现与《厄立特里亚海航行记》（约成书于1世纪）记载，公元1至2世纪，罗马帝国与印度、阿拉伯及东非之间的海上贸易兴盛。罗马商船利用印度洋季风，从埃及红海港口贝勒尼基、米奥斯·霍尔莫斯出发，前往印度西海岸的穆吉里斯等港口，换取胡椒、宝石、象牙、棉布，再转运丝绸。有观点认为，罗马与印度的贸易逆差严重，老普林尼曾抱怨罗马金银大量外流。据资料显示，这一海上网络与陆上丝绸之路在帕尔米拉、亚历山大等枢纽交汇，形成横跨欧亚非的复合贸易体系。

约公元2世纪 ~ 约公元3世纪

据考古资料显示，公元2至3世纪，丝绸之路沿线出现多个重要中转城市，包括帕尔米拉、巴尔米拉、大马士革、安条克、泰西封、木鹿（今土库曼斯坦马里）、撒马尔罕等。帕尔米拉位于叙利亚沙漠，是罗马与帕提亚、萨珊波斯之间的贸易枢纽，出土大量来自东方的丝绸残片和来自罗马的玻璃器。木鹿是安息与贵霜帝国之间的要冲。有观点认为，贵霜帝国（1至3世纪）在犍陀罗地区融合希腊、印度、波斯文化，成为佛教艺术沿丝绸之路东传的重要媒介，佛教经犍陀罗传入中国。

约公元1世纪 ~ 约公元4世纪

据《后汉书·西域传》及佛教文献记载，公元1至4世纪，佛教沿丝绸之路从印度经中亚传入中国。据资料显示，贵霜帝国迦腻色迦王（约2世纪）大力支持佛教，犍陀罗和秣菟罗艺术风格形成。东汉永平年间（58至75年），据传汉明帝夜梦金人，遣使赴西域求法，迎回迦叶摩腾、竺法兰，在洛阳建白马寺。此后安世高（安息人）、支娄迦谶（月氏人）等译经僧来华。有观点认为，佛教东传是丝绸之路上最重要的文化传播之一，伴随佛经、佛像、寺院建筑、音乐艺术传入，深刻影响中国、朝鲜半岛和日本的文化。

公元399年 ~ 公元412年

据《高僧传》《佛国记》记载，东晋隆安三年（399年），法显从长安出发西行求法，经河西走廊、敦煌、鄯善、于阗，翻越葱岭进入北天竺、中天竺，抵达师子国（今斯里兰卡），后经海路返回，于义熙八年（412年）在青州长广郡牢山（今山东青岛崂山）登陆。法显历时约13年，游历三十余国，带回大量梵文佛经。其《佛国记》详细记录了中亚、南亚的地理、交通、宗教、风俗，是研究4至5世纪丝绸之路陆海交通的珍贵一手资料。据资料显示，法显是首位经陆路去、海路回完成全程求法的高僧。