约公元前138年 ~ 约公元前126年

张骞奉汉武帝之命首次出使西域，旨在联络大月氏共同对抗匈奴。据《史记·大宛列传》记载，张骞率百余人从长安出发，途中被匈奴俘获并扣留十余年，后寻机逃脱，经大宛、康居抵达大月氏。但大月氏已安于新地，无意东返复仇。张骞虽未达成军事目标，却带回大量关于西域地理、物产、风俗的信息，为汉朝开辟通往中亚的交通线奠定了基础，被视为丝绸之路正式开通的标志性事件。此行历时十三年，百余人仅张骞与堂邑父二人返回。有观点认为，张骞的‘凿空’之举使中原王朝第一次系统性地获得了西域的权威知识，直接推动了后续的贸易与外交活动。

约公元前119年 ~ 约公元前115年

张骞第二次出使西域，携带大量金币、丝绸和牛羊，以乌孙为主要联络对象，并派副使分赴大宛、康居、大月氏、安息（帕提亚帝国）等国。据《汉书·西域传》记载，此次出使规模远超第一次，使团人数达三百，随行马匹和物资充足。张骞成功说服乌孙与汉朝联姻，并促使西域各国与汉朝建立正式外交关系。此后，汉朝在河西走廊设置酒泉、武威、张掖、敦煌四郡，保障了通往西域的通道安全。此次出使极大扩展了汉朝在西域的影响力，中原的丝绸、漆器、铁器开始系统地流向西方，而西域的葡萄、苜蓿、胡桃等作物也传入中原。学界常见观点认为，张骞第二次出使标志着丝绸之路从零散民间贸易转变为官方主导的跨国商路体系。

公元前60年

汉朝设立西域都护府，标志着丝绸之路进入官方保障阶段。据《汉书·西域传》记载，汉宣帝任命郑吉为首任西域都护，治所设在乌垒城（今新疆轮台附近），管辖范围包括天山南北及葱岭以东的城邦国家。西域都护府负责维护商路安全、调解各国纠纷、管理屯田与驿站，并定期向中央报告西域情况。这一行政体系的建立使丝绸之路的贸易成本大幅降低，商旅不再需要携带大量武装护卫。史料显示，西域都护府存续约六十年，期间丝路贸易空前繁荣，中原的丝绸、铜镜、漆器源源不断运往中亚和西亚，而罗马帝国的玻璃器、毛织品、香料也经由安息商人传入中国。有观点认为，西域都护府是人类历史上最早的跨洲际贸易管理组织之一。

公元73年 ~ 公元94年

东汉名将班超奉命出使西域，成功恢复汉朝对西域的管辖，并重启因王莽乱政而中断的丝绸之路。据《后汉书·班超传》记载，班超率三十六人先至鄯善，以‘不入虎穴，焉得虎子’之计斩杀匈奴使者，震慑诸国。此后三十年，班超以疏勒为基地，联合西域各国对抗匈奴及其附庸，先后平定莎车、龟兹、焉耆等国的叛乱。公元97年，班超遣副使甘英出使大秦（罗马帝国），甘英抵达波斯湾后因安息商人夸大航海风险而折返，但此行仍表明东汉有意将丝路延伸至地中海。班超的经营使丝绸之路再度畅通，西域五十余国重新向汉朝称臣纳贡，丝路贸易量较西汉时期有显著增长。据资料显示，班超最后以七十高龄返回洛阳，次年病逝，其子班勇继承父业，续写了《西域记》等重要地理文献。

公元609年

隋炀帝杨广西巡张掖，举办大规模国际商贸盛会，开创了丝绸之路‘朝贡贸易’的巅峰模式。据《隋书·炀帝纪》记载，隋炀帝率文武百官、军队及随从十余万人，从长安出发经陇西至张掖，沿途令西域二十七国使节与商贾前来朝见。在张掖，隋炀帝下令设置专门的互市场所，并命当地官员组织盛大的歌舞表演和商品展览，使‘胡商客贩，日奔塞下’。此次西巡的直接目的是应对吐谷浑对河西走廊的威胁，隋军随后攻灭吐谷浑，置西海、河源、鄯善、且末四郡，使丝绸之路南道重新畅通。有观点认为，隋炀帝的西巡虽耗费巨大且带有强烈个人炫耀色彩，但客观上促进了中原与西域的深度经济融合，为唐代丝路黄金时代奠定了制度与基础设施基础。

公元627年 ~ 公元645年

唐代高僧玄奘西行取经，沿丝绸之路前往印度，其行程与见闻成为研究丝路历史的核心文献。据《大唐西域记》记载，玄奘从长安出发，经凉州、瓜州，偷渡玉门关，穿越莫贺延碛（今哈顺沙漠），至高昌国（今吐鲁番）受到国王麴文泰资助，后经焉耆、龟兹、疏勒，翻越葱岭（帕米尔高原），途经中亚的碎叶城（托克马克）、撒马尔罕、缚喝国（巴尔赫），最终抵达北印度。玄奘在印度那烂陀寺学习五年，游历全印，带回佛经六百五十七部及大量佛像、舍利。返回长安后，玄奘主持译经工作，并口述《大唐西域记》，详细记录了沿途一百三十八个国家的政治、地理、物产、语言、风俗等信息。学界常见观点认为，这部著作不仅是佛教经典，更是研究7世纪中亚、南亚历史地理的权威史料，其中关于丝绸之路沿线城市的描述为后世考古发掘提供了关键线索。

公元751年

唐朝与阿拉伯阿拔斯王朝（黑衣大食）在怛罗斯（今哈萨克斯坦塔拉兹附近）爆发大规模战役，唐军战败，此役改变了丝绸之路的技术传播格局。据《旧唐书》《新唐书》及阿拉伯史籍记载，唐朝安西都护高仙芝率三万唐军与葛逻禄联军西进，在怛罗斯河畔遭遇阿拔斯王朝总督齐亚德·本·萨利赫指挥的十五万阿拉伯联军。激战五日后，葛逻禄部临阵倒戈，唐军大溃，两万将士被俘。此战的重要后果是：被俘的唐军工匠将造纸术传入阿拉伯世界，撒马尔罕随后建立伊斯兰世界第一家造纸厂；而阿拉伯人又将造纸术经北非传入欧洲，彻底改变了欧洲的知识传播方式。有观点认为，怛罗斯之战虽未直接终结唐朝在西域的统治（安西四镇仍坚守至790年代），但它标志着中原王朝在中亚的军事扩张达到极限，丝绸之路的控制权开始向伊斯兰势力倾斜。

公元13世纪中期 ~ 公元14世纪中期

蒙古帝国建立并统一欧亚大陆，使丝绸之路进入史上最安全、最繁荣的‘蒙古和平’时期。据《元史》《世界征服者史》及马可·波罗游记记载，成吉思汗及其子孙建立了从太平洋到黑海的庞大帝国，并在各汗国之间设立完善的驿站系统（站赤），每二十五至三十里设一站，配备马匹、粮草和向导，保障商旅安全。元朝统治者尤其重视商贸，给予色目商人（以回回人为主）极高地位，鼓励他们从事长途贸易。这一时期，从大都（北京）经河西走廊、天山南北、中亚至波斯湾的陆路通道，以及从泉州、广州经印度洋至波斯湾的海路通道均极为繁忙。中国输出的丝绸、瓷器、茶叶、火药与指南针技术，输入的有香料、药材、玻璃器、天文仪器。有观点认为，蒙古时期的丝绸之路不仅实现了商品的大规模流通，更促成了东西方科技与思想（如中国印刷术、阿拉伯数学）的空前交流，为后来的欧洲文艺复兴提供了物质与知识基础。