640年

唐太宗贞观十四年，唐军攻灭高昌国，唐朝首次在西域东部建立直接统治。高昌国位于今新疆吐鲁番地区，是丝绸之路上的重要绿洲国家，其国王麹文泰曾与唐朝交好，后因西突厥的胁迫和自身利益考量，转而与唐朝对抗，阻遏商路。唐太宗李世民命大将侯君集为交河道行军大总管，率军远征。唐军穿越莫贺延碛等险恶沙漠，最终兵临高昌城下。高昌王麹智盛（麹文泰已于唐军抵达前病逝）出降，高昌国灭亡。战后，唐太宗力排众议，决定在高昌故地设立西州，实行与内地相同的州县制，并同时设立安西都护府，治所设在西州（今新疆吐鲁番市高昌故城），由郭孝恪首任都护。此举标志着唐朝军政力量正式进入西域，旨在镇抚新附、管理西突厥降部、维护丝绸之路东段的畅通。据《旧唐书》等史料记载，这是唐朝“安西四镇”体系的起点。

648年

贞观二十二年，唐朝在西域的统治范围进一步扩大。此前，唐军已平定焉耆（644年）和龟兹（648年）。龟兹（今新疆库车）是西域北道的大国，其王诃黎布失毕与唐朝为敌。唐太宗命阿史那社尔为昆丘道行军大总管，与郭孝恪等将领共同征讨。唐军大破龟兹及其盟友西突厥援军，俘虏龟兹王。战后，唐朝将安西都护府治所从西州迁至龟兹王城（今新疆库车市皮朗古城）。同时，在于阗（今新疆和田）、疏勒（今新疆喀什）、焉耆（今新疆焉耆）设立军镇，与龟兹镇合称“安西四镇”。四镇各置镇守使，驻有汉军及当地蕃兵，构成唐朝在西域的军事防御与行政监管网络。安西都护府的职能得到强化，不仅管辖四镇，还负责招抚西域诸国，处理与西突厥、吐蕃等势力的关系。有观点认为，此时安西都护府的管辖范围西至葱岭（帕米尔高原），影响力远播中亚。

658年

唐高宗显庆三年，随着西突厥汗国的最终平定，安西都护府的建制和辖区发生重大变化。此前，唐军于657年在伊丽道行军大总管苏定方等人的指挥下，于碎叶水（今楚河）附近大破西突厥沙钵罗可汗阿史那贺鲁，西突厥汗国灭亡。唐朝在其故地广泛设立羁縻府州，归安西都护府管辖。为此，唐朝升格安西都护府为“安西大都护府”，其长官为从二品的安西大都护，地位崇高，常由亲王遥领，实际事务由副大都护或长史处理。同时，安西都护府的治所一度迁至碎叶城（今吉尔吉斯斯坦托克马克附近，具体时间有争议，但显庆年间是重要节点）。碎叶成为唐朝最西的军事重镇，据考证，诗人李白可能出生于此。此时，安西大都护府的管辖范围达到极盛，东起阿尔泰山，西抵咸海（一说里海）附近的粟特地区，北包巴尔喀什湖，南依昆仑山与吐蕃接壤，成为管理中亚广袤地域的超级军政机构。

670年 ~ 692年

咸亨元年至长寿元年，吐蕃与西突厥残余势力联合，与唐朝展开对西域的激烈争夺，安西四镇首次陷落并经历反复易手。670年，吐蕃大军攻陷安西都护府治所龟兹，唐朝被迫罢弃安西四镇，将安西都护府治所撤回西州。此后二十余年间，西域控制权在唐与吐蕃之间多次拉锯。678年，唐将李敬玄、刘审礼与吐蕃战于青海大非川，唐军惨败，进一步削弱了唐朝经营西域的能力。武则天临朝称制后，决心恢复西域。689年，唐将韦待价西征失利。直到692年，武则天派遣名将王孝杰为武威道行军总管，与阿史那忠节联兵，大破吐蕃，成功收复龟兹、于阗、疏勒、碎叶四镇。据《资治通鉴》记载，武则天力排众议，决定派汉兵三万常驻四镇，此举极大增强了四镇的防御稳定性。此后，安西都护府治所稳定在龟兹，四镇的建制也基本固定为龟兹、于阗、疏勒、焉耆（取代了碎叶），这一格局维持了较长时间。

719年

唐玄宗开元七年，唐朝对安西都护府的军事指挥体系进行重要调整，设立“安西四镇节度使”。随着唐朝边疆防御体系整体向“节度使体制”演变，为应对吐蕃、突骑施（西突厥别部）以及大食（阿拉伯帝国）在东扩过程中带来的压力，需要赋予前线统帅更大的军政权力。安西四镇节度使通常由安西副大都护或都护兼任，集军事、行政、财政权力于一身，成为镇守西域的最高长官。首任安西节度使据信是汤嘉惠。这一改革使得安西都护府能够更高效地调动资源，组织军事行动，并协调与北庭都护府（主管天山以北，712年设立）的关系。在节度使体制下，安西军力得到加强，成功抵御了来自多方的挑战，例如在开元年间多次击退吐蕃和突骑施对四镇的进攻，并曾出兵支持拔汗那国（今费尔干纳盆地）对抗大食。节度使的设立，标志着安西都护府从以监护羁縻府州为主的机构，转变为唐朝在西域进行前沿防御和积极干预的核心力量。

750年 ~ 751年

天宝九载至十载，安西节度使高仙芝主导了一系列影响深远的军事行动，最终导致了怛罗斯之战。高仙芝是高句丽裔名将，以果敢善战著称。750年，他率军远征位于今帕米尔高原的朅师国（或作羯师），并讨伐石国（今乌兹别克斯坦塔什干地区）。据《旧唐书》等记载，高仙芝在石国问题上背信劫掠，引发中亚诸国不满。石国王子逃往中亚并向大食（阿拉伯阿拔斯王朝）求援。751年，高仙芝为先发制人，率安西精锐汉军及葛逻禄、拔汗那等蕃兵共约三万人，深入中亚七百余里，在怛罗斯（今哈萨克斯坦塔拉兹附近）与大食将领齐亚德·本·萨利赫率领的军队（包含大量中亚盟军）相遇。两军对峙五日，战斗异常激烈。关键时刻，唐军盟友葛逻禄部临阵倒戈，与大食军前后夹击，导致唐军大败，仅数千人逃回安西。此战唐军损失惨重，许多工匠被俘，造纸术等技术可能因此西传。但战役并未改变唐朝在西域的基本格局，安西都护府依然控制着四镇。有观点认为，此战是当时世界东西方两大帝国的一次偶然碰撞，其直接战略影响有限。

755年 ~ 763年

天宝十四载至广德元年，安史之乱爆发，彻底改变了安西都护府的命运。755年，安禄山、史思明于范阳起兵叛唐，中原陷入空前战乱。唐玄宗急调包括安西、北庭、河西、陇右在内的所有精锐边军入关平叛。安西、北庭节度使李嗣业、段秀实等率领大批久经沙场的“安西兵”和“北庭兵”东返，成为平定叛乱的重要力量，如香积寺之战中李嗣业所部便立下大功。然而，这导致西域防务极度空虚。吐蕃政权趁机大举东进北犯，于763年攻陷唐朝都城长安，并持续蚕食河西、陇右地区。到大约766年左右，吐蕃完全占领了河西走廊，切断了西域与唐朝中央的直接联系。安西、北庭两都护府成为孤悬塞外的飞地。尽管如此，留守的唐军将士（以郭昕、李元忠等为首）与当地各族民众仍然坚守孤城，继续使用大唐年号，履行戍守职责。他们通过回鹘汗国控制的“回鹘道”（蒙古高原）与朝廷保持零星联系。据敦煌出土文书《唐贞元六年（790）某寺粮食账》等显示，直到八世纪末，安西地区仍在进行着有效的行政管理。